FARMACOLOGIA XIV

2.2.1 A Membrana plasmática das células e como as drogas a atravessam

Membranas dinâmicas, finas e flexíveis que separam os ambientes interno e externo que envolvem as células e suas organelas intracelulares. As membranas plasmáticas formam barreiras entre os compartimentos líquidos intracelular e extracelular das células dos tecidos, A permeabilidade seletiva da membrana permite que existam diferenças na composição dos líquidos intracelular e extracelular. Os íons de sódio, por exemplo, são encontrados em concentrações muito mais altas no líquido extracelular do que no intracelular. O oposto é verdadeiro para os íons de potássio.

A membrana plasmática é composta de duas camadas de moléculas de fosfolipídios, intercaladas com moléculas de colesterol e proteínas globulares de membrana.

Moléculas de carboidratos projetam-se para fora da superfície da membrana. Essa camada bimolecular tem a espessura de apenas 10 nm.

 As moléculas de fosfolipídios possuem uma configuração característica de “cabeça” e “dupla cauda”. Um grupo fosfato polar e hidrofílico (hidrossolúvel) forma a parte da cabeça, enquanto a dupla causa é constituída de duas cadeias de ácido graxos polares e hidrofóbicas (lipossolúvel). As duas camadas de moléculas de fosfolipídios, graças a suas características fisico-químicas especificas, estão orientadas de maneira a permitir que as cabeças façam fronteira com as duas fases aquosas (os meios intra e extracelulares). Isso significa que as caudas hidrofóbicas estão orientadas uma em direção à outra e constituem a fase lipídica da membrana.

A proteínas de membrana se encaixam em um desses dois grupos: proteínas integrais ou proteínas periféricas. As proteínas transmembrana são proteína integrais que atravessam toda a espessura da membrana. Elas podem ser também divididas em proteínas carregadoras e proteínas de canal. As proteínas periféricas são encontradas na superfície interna ou na parte externa da membrana. Na superfície interna, essas proteínas estão geralmente ligadas   a proteínas integrais e estão envolvidas na transdução de sinais, e na regulação e controle das funções intracelulares.

Algumas proteínas de membrana também agem como enzimas catalíticas. Catalisadores elevam a taxa de reações químicas sem tomar parte na reação e sem estar presentes em qualquer de seus produtos. Essas enzimas catalisam várias reações celulares.

Proteínas de canal formam pequenos poros ou canais aquosos na membrana. Esses canais servem de passagem para que moléculas polares e íons selecionados atravessem a membrana. Essas moléculas, entretanto, precisam ser extremamente pequenas (ou seja, devem ter massa molecular igual ou menor que 100). Os canais que permitem a passagem de cátions e ânions específicos através da membrana são chamados canais de íons. Esses canais podem ser controlados (por meio de voltagem ou de ligantes) para regular o movimento de íons através deles. Moléculas de água também atravessam a membrana por esses canais ou poros. Proteínas carregadoras, por outro lado, estão envolvidas no transporte ativo de moléculas ou íons, ou na difusão facilitada e na troca dessas partículas.

Moléculas de carboidratos na superfície da célula podem estar ligadas a lipídios, para formar glicolipídios, ou a proteínas, para formar glicoproteínas ou proteoglicanas. As proteínas, com seus constituintes de carboidratos, conferem à membrana uma carga negativa voltada ao exterior e também fornecem os sítios receptores tridimensionais exclusivos aos quais os hormônios, os neurotransmissores e os autacóides podem se ligar.

As características especiais da membrana plasmática explicam a sua permeabilidade seletiva. As moléculas de drogas, que são estranhas ao organismo humano, precisam utilizar os processos de transporte disponíveis que lhes permitirão atravessa de fato essas membranas. Portanto, as vias pelas quais as moléculas das drogas podem atravessar a membrana plasmática incluem:

Difusão passiva simples: Esse processo de transporte não requer energia celular, já que as moléculas possuem uma energia cinética inerente que as move ao longo de seus gradientes de concentração a partir de uma área de concentração mais alta para uma área de concentração mais baixa. Moléculas lipossolúveis pequenas e apolares, como os gases respiratórios O2 e CO2, atravessam a fase lipídica com facilidade, utilizando a difusão lipídica simples e passiva. Canais controlados de íons permitem que cátions e ânions selecionados se difundam através deles, ao longo de seus gradientes eletroquímicos. Moléculas polares e hidrossolúveis que são suficientemente pequenas podem, portanto, mover-se facilmente através de canais ou poros na membrana também por difusão passiva, mas isso é chamado de difusão aquosa. Uma molécula de CO2 tem uma massa molecular relativa de 44, enquanto a água tem uma massa molecular de apenas 18. Para comparação, uma molécula de glicose tem uma massa molecular de 180, e a proteína plasmática albumina tem uma massa molecular entre 68.000 e 69.000.

Difusão facilitada: Os carregadores estão envolvidos na movimentação de moléculas maiores que são incapazes de simplesmente difundir-se pela fase lipídica e através da membrana. O processo não requer energia celular.

Transporte ativo: algumas moléculas requerem transporte através da membrana plasmática contra seus gradientes de concentração. Para executar essa tarefa, energias e proteínas carregadoras são necessárias. A bomba NA+  K+ ATPase é um excelente exemplo de um processo de transporte ativo. Ela utiliza diretamente a adenosina trifosfato (ATP). A adenosina trifosfato (ATPase) é uma enzima ligada à membrana que atua como carregadora. Essa bomba ajuda a manter a alta concentração intracelular do íon potássio e a alta concentração extracelular do íon sódio.

Proteínas carregadoras exibem especificidade por seus substratos particulares (as substâncias que elas geralmente carregam) e podem ficar saturadas. As drogas que utilizam carregadores de transporte precisam assemelhar-se aos substratos em questão e competição com as substâncias naturais que deveriam ser carregadas. O número de drogas que atendem os requisitos estruturais para o transporte carreado é muito limitado.

A partir da explicação supracitada, torna-se claro que certas propriedades físico-químicas das moléculas das drogas determinarão também sua habilidade de atravessar as membranas plasmáticas (ou outras barreiras biológicas mais especializadas). Essas características são:

Lipossolubilidade: Drogas que são mais lipossolúveis tendem a penetrar as membranas plasmáticas mais facilmente. A propriedade físico-química em questão e a do coeficiente de partição lipídio-água da droga, que expressa a solubilidade relativa da droga em lipídios, em oposição à água. Drogas com altos coeficientes de partição são denominadas lipossolúveis. Aqueles que têm o coeficiente acentuadamente abaixo de 0,1 são ditas hidrossolúveis. Drogas lipossolúveis podem ainda, entretanto, dissolver-se facilmente em água. Apenas moléculas não ionizadas são lipossolúveis. Moléculas de drogas hidrossolúveis que são suficientemente pequenas podem atravessar as membranas plasmáticas por meio de difusão aquosa por canais ou poros na membrana. O etanol, por exemplo, tem uma massa molecular menor que 50.

Tamanho das moléculas das drogas: A maioria das drogas tem massas moleculares relativas muito baixa (menores que 1.500, com a maioria apresentando de fato massas moleculares menores que 500). Mesmo no caso de drogas lipossolúveis, quanto maior a massa molecular mais difícil será a passagem das moléculas através da membrana plasmática. Assim, quanto menor o tamanho de suas moléculas mais facilmente as drogas atravessarão as membranas plasmáticas.

Ionização das moléculas das drogas: Moléculas carregadas, ou as altamente polares, podem apresentar cargas que são complementares à superfície glicoproteína da membrana plasmática, tornando difícil a sua passagem do compartimento extracelular para o intracelular. Moléculas que apresentam cargas similares àquelas da superfície celular podem ser repelidas. Moléculas que não apresentam cargas ou exibem polaridade são denominadas moléculas não ionizadas ou apolares. Essas moléculas são capazes de atravessar as membranas muito mais facilmente do que as que possuem cargas. A parafina líquida, por exemplo, apresenta grandes moléculas orgânicas que carregam grupos hidrofóbicos. Mesmo sendo uma substância altamente lipossolúvel, ela não é absorvida no trato GI graças ao fato de que os grupos hidrofílicos encontrados nas superfícies das membranas plasmáticas repelem suas grandes moléculas hidrofóbicas.

O pH intracelular (7,0) é menor do que o pH do meio extracelular (7,35). 

Mais íons hidrogênio (íon H+, ou prótons) são, portanto, encontrados dentro das células. O pH do meio ao redor determina o nível em que as moléculas das drogas presentes nesse meio serão ionizadas. A maior parte das drogas é de ácidos ou base fracas. Ácidos são doadores de prótons e se ionizam liberando íons hidrogênio, isto é, ácidos se ionizam por meio de dissociação; HA = A- + H+.

Bases se ionizam por meio de associação, pois são aceptores de prótons (BH+ = B + H+). As drogas se acumularão no lugar onde se ionizam (um fenômeno conhecido como “captura de íons”). Drogas ácidas, portanto, tendem a permanecer no meio extracelular, enquanto drogas básicas tendem a se acumular no compartilhamento intracelular. O grau de ionização das moléculas de uma droga é determinado pelo pH do meio ao seu redor e pelo pKa da droga (o pH no qual metade das moléculas da droga está ionizada).